Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Εξελίξεις και κλινικές μελέτες στην γονιδιακή και κυτταρική θεραπεία

Της Στυλιανής Θεοφάνους (BSc, MSc), Τμήμα Νευροεπιστημών, Ινστιτούτο Γενετικής και Νευρολογίας Κύπρου

Η Σκλήρυνση κατά Πλάκας (ΣκΠ) ή Πολλαπλή Σκλήρυνση είναι ίσως η συχνότερη νευροεκφυλιστική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος και ειδικότερα του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού. Παρουσιάζεται κυρίως σε άτομα ηλικίας 20-50 ετών, με τις γυναίκες να προσβάλλονται κατά δύο με τρεις φορές συχνότερα από τους άνδρες, και επηρεάζει πάνω από δύο εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως. Πολλοί παράγοντες έχουν συνδεθεί με την δημιουργία της ΣκΠ, μεταξύ άλλων γενετικές μεταλλάξεις, διαταραχές της βιταμίνης D, ιστορικό λοίμωξης από τον ιό Εpstein Barr (EBV), κάπνισμα κ.ά. χωρίς να έχουν προσδιοριστεί τα ακριβή αίτια. Ωστόσο, η πρόοδος της ιατρικής τα τελευταία 20-25 χρόνια επιτρέπει την καλύτερη πρόγνωση της νόσου. Μέχρι σήμερα, οι διαθέσιμες θεραπείες στοχεύουν στη μείωση των συμπτωμάτων και την επιβράδυνση της νόσου, με την επιστήμη να κάνει μεγάλα βήματα στην αναγνώριση της παθολογίας. Πάνω από 600 κλινικές δοκιμές διεξάγονται επί του παρόντος, με αρκετές ερευνητικές ομάδες να επικεντρώνονται στην κατανόηση της παθογένειας και τις εναλλακτικές θεραπείες. 

Η παθολογία χαρακτηρίζεται από την αυτοάνοση επίθεση των Τ λεμφοκυττάρων προς τη μυελίνη, την ουσία που περιβάλλει τους άξονες των νευρώνων, της οποίας ρόλος είναι η μόνωση και η στήριξή τους καθώς και η βοήθεια στη γρηγορότερη μετάδοση των μηνυμάτων από και προς τον εγκέφαλο. Η καταστροφή της έχει ως αποτέλεσμα τη μη επιτυχή επιβράδυνση ή μετάδοση των μηνυμάτων. Η φλεγμονή που δημιουργείται, οδηγεί στην απομυελίνωση και ακολούθως στην εκφύλιση και την καταστροφή των νευρώνων, με αποτέλεσμα την αντικατάστασή τους με πλάκες από ουλώδη ιστό (σκλήρυνση). Τα ολιγοδενδροκύτταρα, που είναι υπεύθυνα για την δημιουργία και διατήρηση της μυελίνης, μπορούν, επίσης, να καταστραφούν λόγω της φλεγμονής, ενεργοποιώντας επιπλέον τα αστροκύτταρα και τα μικρογλοία. Αυτή η ενεργοποίηση δημιουργεί περαιτέρω φλεγμονή, διαδικασία γνωστή ως γλοίωση. Σημειώνεται ότι άγνωστη παραμένει μέχρι σήμερα η αιτία που τα Τ λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν τη μυελίνη ως ξένο σώμα καθώς και πώς ακριβώς διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. 

Η ΣκΠ συνοδεύεται από ένα ευρύ φάσμα συμπτωμάτων, ανάλογα με τη θέση και έκταση της απομυελίνωσης στον εγκέφαλο. Οι βλάβες που προκαλούνται μπορεί να είναι μόνιμες ή σε κάποιο βαθμό αναστρέψιμες. Τα νευρολογικά συμπτώματα συνήθως περιλαμβάνουν αδυναμία, κόπωση, προβλήματα κινητικότητας, μούδιασμα, έλλειψη συντονισμού των κινήσεων, απώλεια της ισορροπίας, προβλήματα όρασης κ.ά. Ανάλογα με την εμφάνιση των συμπτωμάτων της νόσου και τη συχνότητά τους, η ΣκΠ κατηγοριοποιείται σε τέσσερις κύριες μορφές, την υποτροπιάζουσα - διαλείπουσα, τη δευτεροπαθώς προϊούσα, την πρωτοπαθώς προϊούσα και την προϊούσα - υποτροπιάζουσα. Η πιο ακριβής διάγνωση γίνεται με την πλήρη νευρολογική εξέταση συνοδευόμενη από παρακλινικές εξετάσεις όπως την μαγνητική τομογραφία (MRI) του κεντρικού νευρικού συστήματος, την μυελογραφία και την οσφυονωτιαία παρακέντηση.

Η ΣκΠ είναι χρόνια προϊούσα νόσος, για την οποία δεν υπάρχει θεραπεία προς πλήρη ίαση. Ωστόσο, η έγκαιρη θεραπευτική αντιμετώπιση, ειδικά σε περιόδους υποτροπής, αποτελούν κομβικό σημείο στη μετέπειτα πορεία της νόσου. Οι διαθέσιμες θεραπείες μπορούν να επιβραδύνουν την εξέλιξη, να μειώσουν τη φλεγμονή και τα συμπτώματα, και να βοηθήσουν στην πρόληψη μελλοντικών υποτροπών όπως και τη δημιουργία νέων πλακών. Οι υπάρχουσες θεραπείες χωρίζονται σε θεραπείες πρώτης, δεύτερης και τρίτης γραμμής, ενώ σε πειραματικό στάδιο βρίσκονται θεραπείες τέταρτης γραμμής. Οι θεραπείες πρώτης γραμμής περιλαμβάνουν την χορήγηση των ιντερφερόνων β (IFNβ), της οξικής γλατιραμέρης (glatiramer acetate), της τεριφλουνομίδης (teriflunomide) και του φουμαρικού διμεθυλεστέρα (dimethyl fumarate), που δρουν στη μείωση της συχνότητας των υποτροπών. Σε περιόδους υποτροπής, στους ασθενείς χορηγούνται μεγάλες δόσεις κορτικοειδών για την ύφεση της φλεγμονής. Εάν αποτύχουν οι θεραπείες της πρώτης γραμμής, ή σε περιπτώσεις επιθετικής μορφής υποτροπών, χορηγούνται φάρμακα της δεύτερης γραμμής, όπως η ναταλιζουμάμπη (natalizumab), η φινγκολιμόδη (fingolimod) και η μιτοξανδρόνη (mitoxantrone). Σε κάποιες περιπτώσεις αναγκαία είναι η χρήση φαρμάκων τρίτης γραμμής για την διαχείριση της συμπτωματολογίας όπως η κυκλοφωσφαμίδη (cyclophosphamide), η ριτουξιμάμπη (rituximab) και η δακλιζουμάμπη (daclizumab).   

Αν και οι διαθέσιμες θεραπείες μπορούν να μετριάσουν τα συμπτώματα και να βοηθήσουν σημαντικά στην επιβράδυνση της νόσου, δεν αποτελούν ίαση και έχουν περιορισμούς, όπως τις παρενέργειες που τις συνοδεύουν. Επιπρόσθετα, η δραστικότητα των αντιφλεγμονωδών μέσων επηρεάζεται από τοv απρόσβλητο προστατευτικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ο οποίος εμποδίζει ξένες ουσίες να εισέλθουν στον εγκέφαλο. Κατά τα τελευταία έτη, η έρευνα για τη θεραπεία της ΣκΠ βρίσκεται στο προσκήνιο, με πολλές ερευνητικές ομάδες να εστιάζουν σε αυτή, στοχεύοντας σε λιγότερες παρενέργειες από τις υπάρχουσες. Σημαντική εξέλιξη είναι η πολύ πρόσφατη αποδοχή του νέου φαρμάκου οζανιμόδη (ozanimod) τον Απρίλιο του 2020 από τον US Food and Drug Administration (FDA) και το European Medicines Agency (EMA). Το φάρμακο αυτό ανήκει στην ίδια κατηγορία με τη φινγκολιμόδη, η οποία δρα στην μείωση των λεμφοκυττάρων που κυκλοφορούν στο αίμα, εμποδίζοντας έτσι την είσοδο τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ενδιαφέροντα είναι επίσης τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης  για την βεξαροτένη (vexarotene) του Πανεπιστημίου του Cambridge, τα οποία επιβεβαιώνουν την επαναμυελίνωση των νευρώνων μετά από την χορήγηση της· ωστόσο η εν λόγω δοκιμή έχει διακοπεί λόγω των σοβαρών παρενεργειών που προκαλεί. Παραταύτα, τα αποτελέσματα έχουν ιδιαίτερη επιστημονική σημασία, καθότι οδήγησαν την ομάδα του Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute να ξεκινήσει μία νέα κλινική δοκιμή, η οποία αποτελεί συνδυασμό της χορήγησης μετφορμίνης και κλεφαστίνης, που έχει καταδείξει επιτυχή επαναμυελίνωση των νευρώνων σε ζώα. Αρκετές κλινικές δοκιμές επικεντρώνονται στον ρόλο που διαδραματίζουν παράγοντες όπως η μεσογειακή διατροφή, η άσκηση, η λήψη βιταμινών κ.ά. και πώς αυτοί βοηθούν στην βελτίωση και τη μείωση των υποτροπών της νόσου. Επιπρόσθετα, φαρμακευτικές αγωγές που χρησιμοποιούνται για άλλες ασθένειες ή άλλες μορφές ΣκΠ δοκιμάζονται ως εναλλακτικές λύσεις.

Τέλος, αρκετές ερευνητικές ομάδες συγκεντρώνονται στην γονιδιακή θεραπεία ή την μεταμόσχευση πρόδρομων κυττάρων για την ίαση της ασθένειας.

Η γονιδιακή θεραπεία θεωρείται από πολλούς το μέλλον της ιατρικής καθότι αποτελεί στοχευμένη και μακροχρόνια θεραπεία που αποσκοπεί στη διόρθωση ή αλλαγή του γονιδίου που προκαλεί την ίδια την ασθένεια, και όχι τη βελτίωση της συμπτωματολογίας της. Το υγιές γονίδιο χορηγείται στον οργανισμό μέσω ενός φορέα (ιικού ή μη), με στόχο την παραγωγή της υγιούς πρωτεΐνης. Οι γονιδιακές θεραπείες για τη ΣκΠ βρίσκονται ακόμη σε πειραματικό στάδιο, ωστόσο αξιοσημείωτο είναι ότι για άλλες νόσους, όπως η νωτιαία μυϊκή ατροφία (Spinal Muscular Atrophy, SMA), χρησιμοποιείται ήδη με αρκετές προοπτικές. 

Αρκετά υποσχόμενη είναι η μελέτη της ομάδας του Δρος Brad E. Hoffman του Πανεπιστημίου της Φλόριντα που δημοσιεύθηκε στις αρχές του 2018, η οποία δείχνει την βελτιστοποίηση της κλινικής εικόνας ποντικών μετά από γονιδιακή ανοσοθεραπεία. Στόχος της εν λόγω μελέτης ήταν η χορήγηση του γονιδίου που εκφράζει μία από τις κύριες πρωτεΐνες για τη δημιουργία της μυελίνης, τη μυελινική γλυκοπρωτεΐνη των ολιγοδενδροκυττάρων [myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG)], σε υπατικά κύτταρα, μέσω ενός ιού της οικογένειας αδενοϊών, που χρησιμοποιείται συχνά στην έρευνα της γονιδιακής θεραπείας. Η χορήγηση της MOG είχε ως αποτέλεσμα την παραγωγή λειτουργικών Τ λεμφοκυττάρων έναντι της πρωτεΐνης, δημιουργώντας ανοσολογική ανοχή προς την MOG και διατήρηση της μυελίνης. 

Η ερευνητική ομάδα του Δρος Steven A. Goldman του Πανεπιστημίου του Rochester δημοσίευσε στα τέλη του 2019 μία εξίσου ενδιαφέρουσα μελέτη για την εμφύτευση νευρογλοιών προγονικών κυττάρων στον εγκέφαλο νοσούντων ενήλικων ποντικών, που οδήγησε στην επιτυχή επαναμυελίνωση των απομυελωμένων αξόνων και την παραγωγή ώριμων ολιγοδενδροκυττάρων. 

Στις αρχές του 2020, η ομάδα της Δρος Dorothy Schafer της Σχολής Ιατρικής του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης κατόρθωσε την επιτυχή παράδοση ενός παράγοντα για τη μείωση της φλεγμονής μέσω ενός ιού, και τη διατήρηση της επικοινωνίας μεταξύ των κυττάρων, της οποίας η απώλεια αποτελεί κοινό εύρημα σε πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες. 

Σημαντικές εξελίξεις σημειώνονται στη θεραπεία της ΣκΠ και σε κυτταρικό επίπεδο, με την πλειοψηφία των ερευνών να επικεντρώνονται στην αντικατάσταση μη υγιών κυττάρων με υγιή, επαναφέροντάς τα στη φυσιολογική τους μορφή. Ένα σημαντικό μέσο για δημιουργία κυτταρικής θεραπείας αποτελεί η χρήση των μεσεγχυματικών στελεχιαίων κυττάρων, τα οποία έχουν την ικανότητα να διαφοροποιούνται σε διαφορετικά είδη κυττάρων. 

Το NurOwn (Brainstorm - Cell Therapeutics, NCT03799718) αποτελεί μία θεραπεία κατά την οποία αυτόλογα μεσεγχυματικά στελεχιαία κύτταρα, που καλλιεργούνται με νευροτρόπους παράγοντες, μεταμοσχεύονται σε ασθενείς, με στόχο την αύξηση και επιβίωση του νευρικού ιστού. Η θεραπεία αυτή βρίσκεται στη δεύτερη φάση των κλινικών δοκιμών και αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι η ίδια μέθοδος βρίσκεται στην τρίτη φάση των κλινικών δοκιμών για την Αμυοτροφική Πλευρική Σκλήρυνση [Αmyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)]. 

Τα μεσεγχυματικά στελεχιαία κύτταρα αποτελούν, επίσης, αντικείμενο μίας άλλης κλινικής δοκιμής που διεξάγεται στην Ισπανία στο Andalusian Initiative for Advanced Therapies,  Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud, την επονομαζόμενη ως MEsenchymal StEm cells for Multiple Sclerosis (MESEMS, NCT01745783). Η εν λόγω κλινική δοκιμή που βρίσκεται στην φάση 1/2 των κλινικών δοκιμών, περιλαμβάνει την επεξεργασία αυτόλογων κύτταρων, και ακολούθως τη μεταμόσχευση τους πίσω στον ασθενή. Εντός του 2020 αναμένονται αποτελέσματα για την ίδια έρευνα που διεξάγεται και στον Καναδά, την MESCAMS (NCT02239393) του Ottawa Hospital

Research Institute. 

Το Tisch Multiple Sclerosis Research Center of New York ερευνά την ενδορραχιαία έγχυση αυτόλογων μεσεγχυματικών κυττάρων σε ασθενείς με προϊούσα μορφή της ΣκΠ και βρίσκεται στη δεύτερη φάση των κλινικών δοκιμών (NCT03822858). Η εν λόγω έρευνα αναμένεται να έχει καλύτερα αποτελέσματα εφόσον οι ασθενείς δεν χρειάζεται να υποβάλλονται σε ανοσοκαταστολή πριν την χορήγηση των κυττάρων όπως σε άλλες δοκιμές.

Τα αποτελέσματα της πρώτης φάσης της κλινικής δοκιμής της μεταμόσχευσης νευρικών βλαστοκυττάρων εμβρυικής προέλευσης [human neural stem cells (hNSCs)], αναμένεται σύντομα να ανακοινωθούν από την ομάδα του Δρος Gianvito Martino του νοσοκομείου του Σαν Ραφαέλ στην έρευνα Neural Stem Cell Transplantation in Multiple Sclerosis (STEMS, NCT03269071). Στόχος της έρευνας είναι η ενδορραχιαία έγχυση των κυττάρων σε ασθενείς, με σκοπό την παραγωγή ανοσοτρόπων και νευροπροστατευτικών παραγόντων που έχουν δείξει να βοηθούν στη βελτίωση της ασθένειας σε προκλινικό επίπεδο. 

Η έρευνα του National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), BEAT - MS (Best

Available Therapy Versus Autologous Hematopoetic Stem Cell Transplant for Multiple Sclerosis,  NCT04047628), που βρίσκεται στην τρίτη φάση των κλινικών δοκιμών, μελετά τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης αυτόλογων αιμoποιητικών βλαστοκυττάρων σε σύγκριση με τις προσφερόμενες σήμερα φαρμακευτικές θεραπείες (natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab, rituximab). Οι ασθενείς θα υποβάλλονται σε ανοσοκαταστολή, πριν από τη χορήγηση  των κυττάρων, με στόχο τη δημιουργία νέων ανοσοκυττάρων. Η χορήγηση των αυτόλογων αιμοποιητικών κυττάρων, ενώ αναμένεται να μειώσει σημαντικά την φλεγμονή και πιθανές εξάρσεις, δεν επαναφέρει την ήδη απολεσθείσα λειτουργία. 

Στην κατηγορία της ανοσοτροποποίησης κατατάσσεται και ένα νέο εμβόλιο, το οποίο δρα υπέρ της παραγωγής διαφόρων τύπων Τ λεμφοκυττάρων, με στόχο την επίτευξη καλύτερης ανοσοποιητικής αντίδρασης. Το NeuroVax (NCT02149706), αναπτύσσεται από την Immune Response BioPharma Inc. και βρίσκεται στην φάση 2/3 των κλινικών δοκιμών.  

Η συχνότερη εμφάνιση της νόσου σε γυναίκες, αλλά και η αυξημένη ανθεκτικότητα των γυναικών στην ασθένεια, οδήγησε την ομάδα της Δρος Riley Bove από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια του Σαν Φρανσίσκο στην εξέταση του ρόλου των οιστρογόνων στην παθογένεια της ΣκΠ. Συγκεκριμένα στη δεύτερη φάση των κλινικών δοκιμών, εξετάζεται κατά πόσο η οξική βαζεδοξιφένη (bazedoxifene acetate) συμβάλλει  στην επαναμυελίνωση των νευρώνων σε γυναίκες με ΣκΠ (ReWRAP, NCT04002934).

Με ενδιαφέρον αναμένεται να ξεκινήσει εντός του έτους η έρευνα από το Research Center for Clinical Neuroimmunology and Neuroscience Basel, η DreaMS device, Digital Biomarkers for Multiple Sclerosis (NCT04413032). Κατά την έρευνα, συσκευή που θα φέρει ο ασθενής θα συλλέγει δεδομένα για πιθανούς βιοδείκτες της ΣκΠ, τα οποία θα μεταφέρονται σε μία ηλεκτρονική εφαρμογή, με στόχο την καλύτερη διάγνωση και πρόγνωση της ασθένειας. 

Καταλήγοντας, η ιατρική έχει κάνει άλματα προς την ανακάλυψη της αιτίας της ΣκΠ, της παθογένειας αλλά και της διαχείρισής της, παρόλο που μέχρι σήμερα δεν υπάρχει πλήρης ίαση λόγω της ετερογένειας της. Μακρύς δρόμος απαιτείται να διανυθεί πριν τα εργαστηριακά δεδομένα να μεταφραστούν σε κλινικό επίπεδο και να φτάσουν τους πάσχοντες. Στόχος τόσο των ερευνητών όσο και των γιατρών είναι ο κάθε ασθενής να λαμβάνει την κατάλληλη θεραπεία στη σωστή χρονική στιγμή. Οι ασθενείς, όσο και οι γιατροί, πρέπει να παραμένουν ενήμεροι για τις νέες θεραπείες έτσι ώστε να συμμετέχουν στη λήψη αποφάσεων για την επιτυχή διαχείριση της ΣκΠ.

 

Αναφορές:

  • Κλινικές δοκιμές: NIH – U.S. National Library of Medicine. Πρόσβαση: https://clinicaltrials.gov/

  • National Multiple Sclerosis Society. Πρόσβαση: https://www.nationalmssociety.org/

  • Keeler GD, Kumar S, Palaschak B, et al. Gene Therapy-Induced Antigen-Specific Tregs Inhibit Neuro-inflammation and Reverse Disease in a Mouse Model of Multiple Sclerosis. Mol Ther. 2018;26(1):173-183. doi:10.1016/j.ymthe.2017.09.001.

  • Werneburg S, Jung J, Kunjamma RB, et al. Targeted Complement Inhibition at Synapses Prevents Microglial Synaptic Engulfment and Synapse Loss in Demyelinating Disease. Immunity. 2020; 52(1):167-182.e7. doi:10.1016/j.immuni.2019.12.004.

  • Windrem MS, Schanz SJ, Zou L, et al. Human Glial Progenitor Cells Effectively Remyelinate the Demyelinated Adult Brain. Cell Rep. 2020; 31(7):107658. doi:10.1016/j.celrep.2020.107658.

​​Call us:

70088180